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细菌阻击战 抗菌肽或成新“神器”

发布日期:2020-04-26 浏览次数:400

自1928年英国科学家Alexander Fleming发现了第一个抗生素——青霉素以来,人类暂时摆脱了细菌性感染传染疾病的噩梦。从此以后越来越多的抗生素相继问世,并广泛应用于临床治疗,使人类寿命得以延长。抗生素在人类与细菌的斗争中发挥着不可替代的作用。然而,万物相生相克,自然界中细菌自带“升级”功能。随着抗生素的大量使用,微生物采取一系列自我保护的方式对抗生素产生了耐药性,如对抗生素的水解、修饰、外排和改变抗生素结合位点等。如今,由于抗生素的研发耗时较长,但耐药菌产生的速度越来越快,病原菌耐药性已成为临床治疗的一大难题。目前,耐药菌已遍布世界上的任何一个角落,严重危害人类的健康与安全,因此解决病原菌的耐药性问题已经刻不容缓。除了严格管控抗生素的使用之外,开发新型抗菌药物是解决此问题的一个重要途径。因此,发现新的抗生素和产生新的耐药性,被看做是“魔高一尺、道高一丈”的较量。

在新一轮角力中,人们对传统抗生素不断改造的同时,也积极研究和开发新型抗菌、抗病毒产品,其中抗菌肽(antimicrobial peptides,AMPs)就是其中之一。

英国科学家Alexander Fleming

抗菌肽,也称宿主防御肽,是一类生物活性小分子多肽,是一种天然蛋白质,在植物、动物、昆虫等大多数生物体的先天宿主防御机制中起着重要作用。与传统的抗生素不同,抗菌肽是一类由氨基酸组成的多肽类小分子,具有杀菌快速且很难导致微生物耐药等特性,是良好的抗菌候选药物分子。作为一类抗菌剂,抗菌肽相对较短(<50 个氨基酸残基),带正电荷,具有两亲性(具有疏水性和亲水性结构域)。天然抗菌肽由20种不同的氨基酸组成,其排列组合非常多。通过调整其排列顺序,可使其具有抗菌、抗病毒、抗肿瘤等作用,进而应用于临床。

人类发现的首个抗菌肽天蚕素(Cecropins)是1972年瑞典科学家在家蚕和果蝇身上发现的。从 20 世纪末开始,抗菌肽的研究得到了快速发展。在短短几十年内,人们从细菌、真菌、昆虫、两栖类动物、哺乳动物等不同的生物体内发现大量不同种类的抗菌肽。截至目前,已经有 2600 种以上的抗菌肽被发现。

抗菌肽分子模型

抗菌肽的功能AMPs在抗菌活性方面具有多维特性,显示了对生物膜的控制、抗肿瘤性质,并与有丝分裂有关,它还可以将先天免疫与适应性免疫联系起来。具有抗菌活性的AMPs对细菌、病毒、真菌和寄生虫具有不同的抗性作用。

一、抗菌肽的防御功能肽抗生素AMPs对细菌、病毒、真菌和寄生虫具有不同的抗菌作用。与真核生物相比,AMPs对细菌具有选择性毒性。在细菌膜中有更多带负电荷的磷脂,而真核细胞是由脂质组成的,没有任何净电荷。这些差异可能导致阳离子抗菌肽和细菌胞质膜之间的静电相互作用。一些阴离子多肽通过金属离子与带负电荷的微生物膜的反应形成盐桥。这种方式不同于传统的抗生。

二、控制生物膜微生物可以附着在人工种植体表面,并对环境条件产生抗性。抗菌肽可作为生物膜控制的治疗剂。抗菌肽和细胞表面之间的静电相互作用可以防止生物膜的形成。它们可以以不同的方式有效地防止生物膜的形成,剂量依赖于在植入表面上的涂层,以阻止生物膜的形成,如Tet-20、Hhistatin 5和乳铁蛋白。此外,它们还可用于耐药细菌,如Nisin A和Lacticin Q,可以有效对抗MRSA(耐甲氧西林金黄色葡萄球菌)菌株的生物膜形成。一些抗菌肽可以提高植物对其他抗生素的敏感性。

三、抗肿瘤活性癌症是全世界发病率和死亡率最重要的原因之一。在最近的几十年里,普遍的治疗方法有,化疗、放疗、手术或激素消融术,更多地用于癌症治疗,但在50%以上患者中并不成功。因此,迫切需要新的治疗药物。几种抗菌肽已被研究作为潜在的抗癌药物候选药物。AMPs的治疗肿瘤的副作用也比化疗药物少。因此,AMPs是开发新型抗癌药物和完成常规抗癌治疗的理想选择。

四、与细胞有丝分裂相关抗菌肽除了防止微生物感染之外,防御素还在诱导伤口愈合过程也有一定的作用。防御素通过MAP激酶途径刺激增强了A549肺上皮细胞的增殖,人类α-防御素在肾脏的正常细胞和肿瘤细胞的增殖方面可以起到有效的作用。

五、调节先天免疫抗菌肽不仅对细菌膜有直接的影响,而且还能调节先天免疫的其他成分。抗菌肽的基因表达由免疫相关转录因子和天然免疫细胞(包括中性粒细胞、肥大细胞和嗜酸性粒细胞)控制。因此,它们启动了NAPDH氧化酶依赖机制的信号级联,从而导致核和细胞膜的解体。

抗菌肽前景及应用近年来,研究人员一直试图利用抗菌肽来替代抗生素,并发现合成抗菌肽比天然抗菌肽疗效更佳,重新设计合成后的抗菌肽,可使得抗菌肽药物的杀菌效果更好、毒副作用更低,具有广阔的应用前景。

自从抗菌肽被发现以来,越来越受到人们的广泛关注。尽管有关于用于治疗目的的抗菌肽有一些使用的限制,但其中一些已经被用作为治疗药物。由于与其他抗生素的协同作用,它们在减少抗生素的最小抑菌浓度(MIC)和最小杀菌浓度(MBC)方面有理想的效果。其中包括:作为单一的抗感染药物,与传统的抗生素或抗病毒药物结合,用来促进多种添加剂或与其协同作用;作为增强天然免疫的免疫刺激剂和内毒素中和剂,用来防止与细菌毒力因素有关引起的感染性休克和致命并发症。抗菌肽包括抗细菌肽、抗真菌肽、抗病毒肽和抗癌肽,是先天免疫的重要的记忆体,它为机体提供了第一道防线。AMPs由于简单的分子结构和易于生产,线性结构肽已被使用于临床中。研究AMPs的特性,观察细菌的细胞膜时发现,它可以抑制细胞壁的合成,有效地降低了耐药性。抗菌肽具有治疗作用,包括广泛的抗菌谱、快速的活动模式使耐药性大大降低。由于这些特性,AMPs被认为是生产新一代抗生素的最理想药物。从理论上说,在生产改进的肽类抗生素药物中,需要小结构AMPs,这些肽可以替代效果不好的附着膜蛋白。抗菌肽也可用于现有的消毒剂和洗涤剂配方,以减少细菌。各种各样的研究已经表明,这些小生物活性肽在健康方面起着重要作用。抗菌肽因其独特的生物特性,在医药、食品、农业、畜牧业等领域具有巨大的发展潜力,应用前景十分广阔,是新型抗菌剂的一个重要研究方向。目前研究主要集中在天然抗菌肽,但是天然抗菌肽自身存在的各种弊端阻碍了其应用,因此构建抗菌肽库并筛选新型高效低毒抗菌肽具有重要的研究意义。

参考文献:

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